쥐를 포함한 여러 종을 대상으로 한 수 많은 실험에서 아사직전 수준의 식이 요법이 수명을 늘려준다는 사실이 확인되어 있다. 하지만 영양과 수명 사이를 연결하는 분자적 메커니즘은 아직 알려져 있지 않다. 솔크생명연구소 (Salk Institute for Biological Studies) 연구팀이 식이 제한을 통한 수명 연장에 중추적인 역할을 하는 두 개의 효소를 확인했다.

연구팀은, 둘 중 한가지 효소가 없을 때는 매우 칼로리가 제한된 사료를 공급받은 회충 (roundworms)도 보통의 수명이상 살지 못했다고 Nature지의 6월 24일자 온라인 판에 보고하고 있다. 이번 연구의 선임 저자이자 분자 및 세포 생물학 실험실 교수인 Andrew Dillin은 식이 제한에 의한 수명 연장에 관여하는 것으로 알려진 단 하나의 다른 요소는 신호 전달 단계의 가장 끝 쪽에 위치해 있다며, 이번에 확인한 두 개의 효소는 사다리의 훨씬 위 쪽에 있어서, 앞으로 건강한 수명 유지에 필요한 신호 수용체에 훨씬 더 가깝게 접근할 수 있게 되었다고 설명했다.

이 수용체를 알게 된다면 이에 필요한 신호와 유사한 신약을 설계할 수 있고, 노화에 관련된 질병에 새로운 해결책을 제시할 수 도 있을 것이다. 또한 굶주림에 시달리지 않고도 극단적인 식이요법을 통해서만 얻을 수 있는 건강상의 이점을 얻을 수도 있을 것이다.
비만과 같은 라이프 스타일이 기대 수명에 영향을 끼친다는 것은 분명하지만, 노화에는 유전적 요소가 가장 큰 영향을 끼치는 것으로 생각되고 있다. 현재까지 젊음을 유지하는데 관계되는 것으로 알려진 유전자 네트워크는 (genetic networks) 단 세가지 뿐이다. 하나는 대사와 성장을 조절하는 인슐린/인슐린 성장 요소-1 (insulin growth factor-1)을 중심으로 한 것이며, 다른 하나는 세포 발전소인 미토콘드리아에 의한 것이고, 나머지 하나는 식이 제한과 관계되어 있다.

이 논문의 제1저자인 Andrea C. Carrano 박사는 그녀가 포유류 효소 WWP-1의 역할을 조사하기 시작했을 때 식이 제한과 수명 연장 사이의 관계를 목표로 했던 것은 아니라고 설명한다. 그녀는 WWP-1이 유비퀴틴 리가아제 (ubiquitin ligase) 이며 포유류 세포는 3개를 가지고 있어서 이것의 기능을 연구하기 어려울 것이라고 생각했다고 한다. 유비퀴틴 리가아제는 소위 유비퀴틴 접합 효소 (ubiquitin-conjugating enzymes) 와 나란히 작용하여 유비퀴틴 분자를 다른 단백질에 붙인다. 유비퀴틴화 (ubiquitination)라고 하는 이 과정은 단백질 기질에 파괴 신호를 붙이며 조절 신호로 작용한다.

실험실 회충인 꼬마선충 (Caenorhabditis elegans)은 한 개의 WWP-1 만을 가지고 있기 때문에 Carrano는 솔크생명연구소에서 꼬마선충의 수명을 연구하던 Dillin과 함께 팀을 이루기로 했다. 초기 실험은 WWP-1 유전자를 가지지 않은 회충은 정상으로 보이기는 하지만 여러 가지 형태의 스트레스에 더 영향을 받는다는 것을 보여주었다. Carrano는 스트레스에 영향을 주는 돌연변이가 종종 장수와 관계되어 있다는 것이 알려져 있기 때문에, 이 발견이 WWP-1이 노화와 관련 있을 수 있다는 첫 번째 단서가 되었다고 밝혔다.
이 발견에 자극 받아, 연구팀은 WWP-1의 수명 조절 역할에 초점을 맞춘 실험을 했다. WWP-1이 과발현 (overexpress) 되도록 한 회충에서는 충분히 사료를 공급한 회충도 평균 20% 긴 수명을 보였다. Dillin의 실험실에서 발견된 유전자이자, 현재까지 식이 제한에 의한 수명 연장에 관계된 것으로 알려진 단 하나의 유전자인 PHA-4를 없애자 WWP-1의 수명 연장 효과도 사라졌다. 이로부터 유비퀴틴 리가아제가 PHA-4와 같은 유전자 사다리에서 더 위쪽에 위치하고 있음이 확인되었다. WWP-1이 없다면 식이 제한을 하더라도 수명이 연장되지 않았다.
다른 연구팀이 UBC-18이 WWP-1과 상호작용 한다는 것이 알려지자, Carrano는 UBC-18도 식이 제한에 의한 수명 연장 효과에 관계되어 있는지 확인하기로 했다. 그녀는 먼저 UBC-18이 유비퀴틴 접합 효소로 작용하여 WWP-1을 돕는다는 것을 알아냈다. 다음으로 수명 조절에 관여하는지 테스트하기로 했는데 결과는 UBC-18을 과발현시켜도 수명이 늘어나지는 않지만, 이것이 없어지면 식이 제한의 효과가 없어진다는 것이었다. Carrano는 UBC-18/WWP-1 유비퀴틴화 복합체의 기질을 찾고 있다.

논문의 선임저자이자 분자 및 세포 생물학 연구실 교수인 Tony Hunter 박사는 WWP-1 경로는 기생충 (worms)과 포유류사이에 잘 보존되어 있다면서 인간의 노화 과정에도 관여하고 있을 수 있다고 밝혔다. 그는 이 단백질이 수명 조절에 관계하고 있을 것으로 기대하지는 못했지만 실험을 통해 이렇게 놀라운 결과를 얻게 되었다고 한다.

[그림] 녹색으로 보이는 WWP-1 효소. 회충의 식이제한 과 수명연장을 연결하는 신호 전달에 핵심적 역할을 한다.

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